科學(xué)家找到了止痛藥越用越?jīng)]效的關(guān)鍵因素

鴉片類(lèi)藥物，例如嗎啡，是嚴(yán)重疼痛，尤其是癌癥疼痛最重要的治療藥物。然而長(zhǎng)期使用鴉片類(lèi)藥物有一嚴(yán)重的缺點(diǎn)，也就是會(huì)逐漸產(chǎn)生藥物的耐受性，亦即需要更高劑量的藥物才能達(dá)到相同的止痛效果。然而更高劑量的鴉片類(lèi)藥物除了造成肝腎的代謝負(fù)擔(dān)外，也會(huì)造成風(fēng)險(xiǎn)與副作用的增加及在臨床應(yīng)用上無(wú)法讓病患服用巨量的藥物。

本研究由臺(tái)灣大學(xué)符文美教授領(lǐng)導(dǎo)臺(tái)大醫(yī)院麻醉科與醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所合作，在經(jīng)臺(tái)大醫(yī)院研究倫理委員會(huì)通過(guò)後，於 2010 年至 2013 年進(jìn)行三年的臨床個(gè)案收集。計(jì)收集了三十名病患因嚴(yán)重癌癥疼痛而接受高劑量的鴉片類(lèi)藥物止痛及十名健康受試者作為對(duì)照。研究結(jié)果顯示，相較於完全沒(méi)有使用鴉片類(lèi)止痛藥的正常健康成人，在已經(jīng)因癌癥疼痛而使用高劑量鴉片類(lèi)藥物止痛而產(chǎn)生藥物耐受性的病患，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有一個(gè)特殊因子”CXCL1”會(huì)異常的增加 (如圖一)，且 CXCL1 增加的程度就正比於鴉片類(lèi)藥物的使用劑量 (如圖二)。這是科學(xué)界首次發(fā)現(xiàn) CXCL1 與鴉片藥物耐受性的關(guān)連。

本研究團(tuán)隊(duì)接著參照臨床上以脊椎管內(nèi)給與嗎啡的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)譯實(shí)驗(yàn)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證 CXCL1 在嗎啡耐受性產(chǎn)生所扮演之角色。我們發(fā)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)鼠 經(jīng)過(guò)48小時(shí)脊椎管內(nèi)給予嗎啡後，脊髓組織內(nèi)也會(huì)表現(xiàn)大量的CXCL1 (如圖三)。若實(shí)驗(yàn)鼠脊椎管內(nèi)給與微量的 CXCL1 則會(huì)加速嗎啡的耐受性產(chǎn)生。反之藉由脊椎管內(nèi)投與抗體將 CXCL1 蛋白中和掉或給與 CXCL1 受體之阻斷劑則都可以大幅延緩鴉片藥物耐受性的產(chǎn)生及其嚴(yán)重程度 (如圖四)。因此，CXCL1 可以是新藥標(biāo)靶，應(yīng)用於發(fā)展嗎啡耐受性之抑制劑。

本研究之成果發(fā)表於麻醉學(xué)門(mén)排名第一的 2015 年 3 月號(hào) Anesthesiology 科學(xué)期刊，並被美國(guó)麻醉醫(yī)學(xué)會(huì)總部選為當(dāng)期最重要的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)於美國(guó)麻醉醫(yī)學(xué)會(huì)進(jìn)行媒體發(fā)表 (如圖五)，並被廣泛的轉(zhuǎn)載至各科學(xué)研究相關(guān)之網(wǎng)頁(yè)甚至包括非醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)的財(cái)經(jīng)新聞如富比士財(cái)經(jīng)新聞的網(wǎng)頁(yè)。

本研究團(tuán)隊(duì)成員包括長(zhǎng)年致力於改善癌癥止痛效果並研發(fā)新治療模式的臨床醫(yī)師林至芃醫(yī)師與孫維仁教授，負(fù)責(zé)病患之臨床優(yōu)質(zhì)照護(hù)、進(jìn)行腦脊髓液的收集、研究數(shù)據(jù)之分析與統(tǒng)計(jì)。由臺(tái)大藥理所專(zhuān)精於實(shí)驗(yàn)室研究與新藥研發(fā)的團(tuán)隊(duì)包括康凱翔博士、林子閎博士、吳明岳博士、劉鴻祺助教等成員在符文美教授領(lǐng)導(dǎo)下設(shè)計(jì)並執(zhí)行轉(zhuǎn)譯研究。成大生化所莊偉哲老師負(fù)責(zé)將 CXCL1 抗體之 Fc region 去除並純化。

符文美教授 個(gè)人資料(簡(jiǎn)介)
臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)研究所 教授
臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥物研發(fā)中心 主任

孫維仁教授
臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)科 教授
臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院緊急醫(yī)療研究中心 主任

林至芃醫(yī)師
臺(tái)大醫(yī)院麻醉部暨腫瘤醫(yī)學(xué)部 主治醫(yī)師