臺大與中研院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)「治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤」的新曙光

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種目前最常見的「小兒顱外固態(tài)惡性腫瘤」，好發(fā)於嬰幼兒時期，臺灣目前每年約有30個病例確診，嚴(yán)重威脅病童生命。臺大與中研院研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過15年努力，發(fā)現(xiàn)了一個新穎且相對安全的治療方式，研究成果已發(fā)表於國際頂尖期刊，此一療法已提出多國專利申請。預(yù)期近年內(nèi)能完成新藥研發(fā)，為病患帶來新希望。

研究團(tuán)隊(duì)指出，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是目前最常見的小兒顱外固態(tài)惡性腫瘤，85%的病例發(fā)生於4歲以前，臺灣目前每年約有30個病例確診，由於其好發(fā)於腎上腺，致使早期的發(fā)現(xiàn)不易，約有一半以上的病童在診斷時便已發(fā)生了多處轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散，但目前治療成效往往不彰，嚴(yán)重威脅病童生命。

本校和中研究的跨領(lǐng)域研究團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過長達(dá)15年持續(xù)努力，達(dá)成了兩項(xiàng)獨(dú)步全球的重要研究成果，一是發(fā)現(xiàn)「芳香烴接受器 」(Aryl hydrocarbon receptor) 有助於病患之治療，二是透過團(tuán)隊(duì)自行研發(fā)之篩選平臺，鑑定出芳香烴接受器之內(nèi)源性配體「四氫皮質(zhì)酮」（內(nèi)源性配體亦即人體本身所產(chǎn)生的內(nèi)源性賀爾蒙），可誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化以減緩腫瘤生長的可能性，明顯減緩神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長及擴(kuò)散； 而且與坊間「毒性」藥物殺死癌細(xì)胞方式不同，是對病人身體相對安全的治療方式。此兩項(xiàng)成果均已發(fā)表於國際頂尖期刊包括《癌癥研究》（Cancer Research）以及《美國化學(xué)學(xué)會化學(xué)神經(jīng)科學(xué)》(ACS Chemical Neuroscience) 期刊； 研究團(tuán)隊(duì)針對此一療法也已提出多國專利申請?？赏督陜?nèi)能完成新藥研發(fā)，為病患提供較安全之療法。

※研究團(tuán)隊(duì)15年之研發(fā)成果研究團(tuán)隊(duì)說明，目前神經(jīng)母細(xì)胞瘤的致病原因尚屬不明，廣泛認(rèn)為是由於神經(jīng)脊細(xì)胞 (neural crest cell) 不正常分化導(dǎo)致，為了解其中機(jī)制，本校生命科學(xué)系李心予教授、本校醫(yī)學(xué)院附設(shè)醫(yī)院小兒外科許文明醫(yī)師、中央研究院細(xì)胞與個體生物學(xué)研究所廖永豐副研究員及吳沛翊博士組成「轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)」，經(jīng)過近十五年的努力，透過比對病患腫瘤檢體的基因表現(xiàn)差異，發(fā)現(xiàn)芳香烴接受器 (Aryl hydrocarbon receptor) 的表現(xiàn)量對於病患的癒後表現(xiàn)有顯著之正相關(guān)，更進(jìn)一步證實(shí)芳香烴接受器確實(shí)於神經(jīng)系統(tǒng)的分化發(fā)育扮演重要的調(diào)控角色。

研發(fā)篩選平臺，鑑定優(yōu)異新穎的芳香烴接受器「內(nèi)源性配體」：四氫皮質(zhì)酮透過李心予教授自行研發(fā)之「芳香烴接受器配體篩選平臺」，鑑定出新穎的芳香烴接受器「內(nèi)源性配體」--四氫皮質(zhì)酮 ，明顯地減緩了神經(jīng)母細(xì)胞瘤之生長，可有效預(yù)防神經(jīng)母細(xì)胞瘤易之轉(zhuǎn)移。

李心予教授指出，經(jīng)由該團(tuán)隊(duì)內(nèi)源性配體的鑑定，一種稱為「四氫皮質(zhì)酮」（Tetrahydrocortico-sterone）的神經(jīng)活性類固醇，被首度證實(shí)為芳香烴接受器的內(nèi)源性配體，驗(yàn)證了芳香烴接受器於神經(jīng)生理的重要性。透過細(xì)胞與斑馬魚神經(jīng)發(fā)育模式，芳香烴接受器的大量表達(dá)與四氫皮質(zhì)酮的處理皆確實(shí)能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化。

專司轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)的廖永豐副研究員則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，藉由芳香烴接受器促進(jìn)神經(jīng)分化之特性，其實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)亦透過小鼠模式，探討利用配體活化芳香烴接受器訊息傳遞路徑的方式，可誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化以減緩腫瘤生長的可能性，研究證實(shí)給予內(nèi)源性配體的治療不但有效地減緩了異體移植的神經(jīng)母細(xì)胞瘤之生長，亦可有效預(yù)防神經(jīng)母細(xì)胞瘤易之轉(zhuǎn)移。因此，此種方式不同於以往之直接毒殺高度複製能力的腫瘤細(xì)胞，而是將腫瘤細(xì)胞導(dǎo)向正確分化方向，所以相對上較為安全。

專長神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)的許文明醫(yī)師臨床發(fā)現(xiàn)，「芳香烴接受器」表現(xiàn)量高的患者往往具有較佳的癒後表現(xiàn)。許文明教授指出，神經(jīng)母細(xì)胞瘤有一項(xiàng)重要的癒後診斷因子叫做MYCN，此一基因的大量重覆表現(xiàn)往往代表腫瘤的高度惡化及不佳的癒後表現(xiàn)。病患檢體中的芳香烴接受器的表現(xiàn)量不僅與MYCN基因呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)，且芳香烴接受器表現(xiàn)量高的患者往往具有較佳的癒後表現(xiàn)，是一個相當(dāng)好的臨床診斷因子。研究團(tuán)隊(duì)也強(qiáng)調(diào)，此研究成果除了為解開神經(jīng)母細(xì)胞瘤致癌機(jī)轉(zhuǎn)貢獻(xiàn)了進(jìn)一步的線索，亦為病患提供了一個新穎且相對安全的治療方式。四氫皮質(zhì)酮應(yīng)用於神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的前臨床測試正持續(xù)進(jìn)行中，在確認(rèn)療效及其他藥物動力學(xué)測試完畢後，將有望正式進(jìn)入臨床研究。

※團(tuán)隊(duì)介紹※

研究團(tuán)隊(duì)成員包括吳沛翊博士（論文第一作者）、游益興博士、林岳謙博士、張育慈、陳朝欽醫(yī)師、林貫浤博士、王柏堅(jiān)博士、劉彥麟醫(yī)師等人共同參與。

此一本跨領(lǐng)域團(tuán)隊(duì)由李心予、廖永豐及許文明資深教授團(tuán)隊(duì)組成。研究團(tuán)隊(duì)成員在學(xué)術(shù)上表現(xiàn)皆相當(dāng)傑出且合作無間，成員在持續(xù)將近十五年的努力後，終於有了本次突破性的研究發(fā)現(xiàn)與成果。

簡介如下：

李心予教授今年獲得美國生理學(xué)會會士榮銜FAPS (Fellow of American Physiological Society)，成為該會會士中首位來自臺灣的學(xué)者，研究能量豐沛、成果卓越。

許文明醫(yī)師為臺灣神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)的第一把交椅，挽救許多孩童的生命，是病友家長心中的仰仗與希望。

廖永豐副研究員投入轉(zhuǎn)譯醫(yī)學(xué)研究多年，其研究阿茲海默病(AD)的致病機(jī)制及中游的轉(zhuǎn)譯研發(fā)成果，獲得第十六屆有庠科技論文獎的肯定。

李心予教授與許文明醫(yī)師、廖永豐副研究員三位大學(xué)時期同屆就讀於臺大，李心予與廖永豐更是同班同學(xué)，三人間有著超過30年的深厚交情。

吳沛翊博士為李心予教授的博士班學(xué)生，長年接受李教授的指導(dǎo)並共同進(jìn)行研究，自臺大畢業(yè)後隨即至廖永豐副研究員實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士後，持續(xù)進(jìn)行本團(tuán)隊(duì)的研究工作。研究成果請?jiān)旈喺撐娜模骸癆ctivation of Aryl Hydrocarbon Receptor by Kynurenine Impairs Progression and Metastasis of Neuroblastoma.” Cancer Res. doi:10.1002/adfm.201807616 (2019)?！癗ovel Endogenous Ligands of Aryl Hydrocarbon Receptor Mediate Neural Development and Differentiation of Neuroblastoma.”ACS Chem Neurosci. 2019 Aug 12. doi: 10.1021/acschemneuro.9b00273.