臺(tái)大學(xué)術(shù)卓越系列報(bào)導(dǎo)—生命科學(xué)院突破性研究成果

生命科學(xué)院涵蓋研究領(lǐng)域多元且各具特色，學(xué)院的研究發(fā)展強(qiáng)調(diào)應(yīng)用分子、細(xì)胞、生化、生物技術(shù)、功能性基因體、蛋白質(zhì)體、基因工程及生物資訊學(xué)等技術(shù)與方法，探討動(dòng)物、植物、微生物等之形態(tài)、生理、代謝、遺傳、環(huán)境適應(yīng)等基礎(chǔ)生命科學(xué)領(lǐng)域，並跨及生技產(chǎn)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域。近年來(lái)生命科學(xué)院持續(xù)展現(xiàn)突破性研究成果，發(fā)表至國(guó)際頂尖期刊，謹(jǐn)列舉幾項(xiàng)代表性成果，與臺(tái)大師生同仁分享。

揭開(kāi)視覺(jué)網(wǎng)路發(fā)育的分子機(jī)制-分細(xì)所王致恬老師

我們能夠看到這繽紛美麗的世界完全倚靠視覺(jué)，視覺(jué)成像始於眼睛內(nèi)的視網(wǎng)膜細(xì)胞；眼睛是靈魂之窗，透過(guò)眼睛我們才能在看到照片時(shí)勾起許多美好的回憶；所以一旦失去視覺(jué)，人生便會(huì)失去許多的光彩；但如此精密的視覺(jué)網(wǎng)路是如何形成的? 已知視覺(jué)系統(tǒng)在發(fā)育時(shí)期，有一種『視網(wǎng)膜波』，以一分鐘一次的速率橫掃數(shù)百個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞，並傳播至整個(gè)大腦視丘及視覺(jué)皮質(zhì)。因?yàn)橐黄鹩型揭暰W(wǎng)膜波的神經(jīng)元會(huì)連接至同一處，使左右雙眼的視神經(jīng)得以投射到大腦視丘的不同區(qū)域，形成精準(zhǔn)的視覺(jué)網(wǎng)路。然而，迄今未明的是，視網(wǎng)膜細(xì)胞中是否存在某種特定的分子，可以調(diào)控視網(wǎng)膜波及視覺(jué)網(wǎng)路的形成? 本院分子細(xì)胞所王致恬老師研究團(tuán)隊(duì)與長(zhǎng)庚大學(xué)盧主欽老師團(tuán)隊(duì)之合作，發(fā)現(xiàn)一種新的調(diào)控視覺(jué)網(wǎng)路發(fā)育的分子機(jī)制，此項(xiàng)研究已發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(PNAS; 參考網(wǎng)站: https://www.pnas.org/content/116/8/3262.long)；主要敘述在發(fā)育中視網(wǎng)膜特定的神經(jīng)元內(nèi)，存在一種調(diào)控神經(jīng)傳導(dǎo)的分子(SNAP-25b)，其上特定的胺基酸(T138)被蛋白激酶A磷酸化後，可抑制神經(jīng)傳導(dǎo)的強(qiáng)度和視網(wǎng)膜波的時(shí)空性質(zhì)，而這些變化足以進(jìn)一步引起全面的效應(yīng)，改變視網(wǎng)膜連結(jié)至大腦中樞的視覺(jué)網(wǎng)路。

氣候暖化讓生物縮小了-生演所何傳愷老師

從古至今，人們對(duì)縮小世界的想像不曾停止，如西遊記的孫悟空能把身體縮小，漫畫(huà)小叮噹(哆啦A夢(mèng))擁有縮小燈，電影“親愛(ài)的，我把孩子縮小了”、“驚異大奇航”、“蟻人”等皆有將人物縮小的精彩情節(jié)，然而，氣候暖化讓這一切不再只是想像! 本院由生態(tài)學(xué)與演化生物學(xué)研究所何傳愷師所指導(dǎo)的吳忠慧同學(xué)，其碩士論文探討氣候暖化如何影響生物的體型大小，分析馬來(lái)西亞神山(與玉山高度相近)跨海拔的尺蛾族群，發(fā)現(xiàn)過(guò)去42年0.7°C的暖化讓這些生物體型縮小了約5%。此研究提供氣候暖化影響生物的重要證據(jù)，已於今(2019)年10月10日國(guó)慶日發(fā)表在國(guó)際期刊Nature Communications。

生物體型大小會(huì)影響生物的生理機(jī)制、個(gè)體互動(dòng)、生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)定，因此一直是生態(tài)學(xué)重要的議題，不過(guò)，當(dāng)今的氣候暖化會(huì)如何影響生物群聚的體型呢? 吳忠慧同學(xué)與何傳愷老師推測(cè)有兩個(gè)主要機(jī)制:1)根據(jù)經(jīng)典的Bergmann’s rule來(lái)推論，暖化會(huì)讓生物個(gè)體變小。2)根據(jù)現(xiàn)今的研究來(lái)推論，暖化會(huì)讓物種往高海拔、高緯度播遷，進(jìn)而改變?cè)械娜壕劢M成與體型結(jié)構(gòu)。然而此研究需要長(zhǎng)期系統(tǒng)性採(cǎi)集的標(biāo)本，在多數(shù)博物館經(jīng)費(fèi)拮據(jù)下，這些標(biāo)本在世上非常稀有。所幸在成大陳一菁老師與英國(guó)團(tuán)隊(duì)的大力協(xié)助下，此研究逐漸成形。研究初期缺乏經(jīng)費(fèi)，因此吳同學(xué)與何老師自籌經(jīng)費(fèi)，支付吳同學(xué)至英國(guó)自然史博物館找尋並測(cè)量數(shù)千隻尺蛾標(biāo)本的開(kāi)銷(xiāo)，在不知成果的情況下，頗有重拾臺(tái)灣人“提著一個(gè)皮箱闖全世界”的勇氣。

解決了標(biāo)本的難題後，遇到另一個(gè)難題: 野外採(cǎi)集的標(biāo)本同時(shí)反映了暖化下的兩個(gè)機(jī)制(個(gè)體變化與物種播遷)，要如何量化各自對(duì)群聚體型變化的貢獻(xiàn)度呢? 吳同學(xué)發(fā)揮創(chuàng)意，利用模擬讓過(guò)去42年(1965-2007)的暖化重新發(fā)生，但一次只讓一個(gè)機(jī)制運(yùn)作，藉此量化各機(jī)制的影響。此研究自2012年起構(gòu)思，數(shù)年努力的結(jié)果顯示神山42年0.7°C的暖化讓尺蛾群聚的平均體型縮小了約5%，而物種播遷與個(gè)體變化各自占了約八成與一成多的貢獻(xiàn)度，凸顯暖化下物種播遷的影響性。此外，平均體型縮小的現(xiàn)象在高海拔尤其明顯，其主要機(jī)制為個(gè)體較小物種往高海拔播遷，而高海拔物種數(shù)低的特色會(huì)放大任何生態(tài)上的改變。

此研究結(jié)合臺(tái)灣團(tuán)隊(duì)的構(gòu)思與英國(guó)團(tuán)隊(duì)的支援，率先提出氣候暖化讓野外生物縮小的證據(jù)、量化其機(jī)制，並詮釋經(jīng)典的生態(tài)學(xué)研究(如標(biāo)本採(cǎi)集)在現(xiàn)代“人類(lèi)世”面對(duì)各種環(huán)境挑戰(zhàn)下的重要價(jià)值。

人類(lèi)幹細(xì)胞研究成果—生科系蔡素宜老師

本院生命科學(xué)系蔡素宜老師主要是利用人類(lèi)多能幹細(xì)胞為模型，其研究主要可以分為二大主軸:一、研究如何改善心臟各個(gè)細(xì)胞譜系(cardiac lineages)細(xì)胞分化的效率,並藉由細(xì)胞分化的過(guò)程來(lái)探討心臟細(xì)胞譜系的發(fā)育機(jī)制。二、利用人類(lèi)多能幹細(xì)胞作為心臟疾病的模型並探討心臟疾病病理機(jī)制及利用高通量藥物篩選找出治療心臟疾病之有效藥物。心臟細(xì)胞譜系包含心肌細(xì)胞(心房及心室)及心臟傳導(dǎo)細(xì)胞(竇房結(jié)，房室結(jié)及浦金氏纖維)。其中雖然心肌細(xì)胞已有很好的分化方法，但如何有效率的純化這群細(xì)胞，卻仍是目前此研究領(lǐng)域所面臨到的問(wèn)題。另外目前的藥物開(kāi)發(fā)所耗費(fèi)的時(shí)間跟經(jīng)費(fèi)都是非常可觀的，但至少有90%以上的藥物開(kāi)發(fā)最後仍是失敗的，最主要的原因是因?yàn)樗幬镏委熕鸬男呐K毒性及腎臟毒性，因此建立測(cè)試心臟毒性的平臺(tái)是非常急迫的。蔡老師團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9的技術(shù)建立了人類(lèi)心臟報(bào)導(dǎo)幹細(xì)胞株，並利用此心臟報(bào)導(dǎo)幹細(xì)胞株建立了測(cè)試心臟毒性的平臺(tái)。蔡老師團(tuán)隊(duì)並藉此平臺(tái)發(fā)現(xiàn)單一不飽和脂肪酸會(huì)誘導(dǎo)心律不整，而其病理機(jī)制是透過(guò)調(diào)控RYR2，KCNJ2 和KCNA4基因的表現(xiàn)。此研究成果發(fā)表在Cardiovascular Research期刊中，是由碩班生王厚潤(rùn)及博班生許子庭協(xié)助完成。

蔡老師研究團(tuán)隊(duì)近期的另一篇研究成果，發(fā)表在Nature Communications。該研究是與中研院夏國(guó)強(qiáng)助研究員的跨領(lǐng)域合作成果，夏老師研究團(tuán)隊(duì)主要是利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)去探討細(xì)胞核運(yùn)送因子(Importin-?))如何與高基氏體蛋白基因GM130作用, 進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的過(guò)程。利用該團(tuán)隊(duì)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中發(fā)現(xiàn)的結(jié)合位點(diǎn)，蔡老師研究團(tuán)隊(duì)利用他們非常擅長(zhǎng)的CRISPR/Cas9技術(shù)在GM130上做不同位點(diǎn)的點(diǎn)突變細(xì)胞株。由於其中GM130-K34A這個(gè)突變位點(diǎn)是很重要位點(diǎn)，因此挑了500多單細(xì)胞株，才拿到3個(gè)異質(zhì)株(heterogeneous)。利用這些突變細(xì)胞株與一連串的生化研究，發(fā)現(xiàn)了一種分子機(jī)制，允許細(xì)胞核運(yùn)送因子抑制高爾基體 (Golgi) 與囊泡 (vesicle) 融合，進(jìn)而允許在有絲分裂時(shí)高爾基體分解。因此本研究結(jié)果證明細(xì)胞核運(yùn)送因子除了能夠媒介細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間物質(zhì)的運(yùn)輸外，細(xì)胞核運(yùn)送因子在細(xì)胞分裂時(shí)還能夠調(diào)控錘體組裝和高爾基體分解。在蔡老師研究團(tuán)隊(duì)中，此項(xiàng)研究是由當(dāng)時(shí)僅是大學(xué)部學(xué)生陳靜柔及卞毓中協(xié)助完成。

培養(yǎng)人類(lèi)幹細(xì)胞不僅花費(fèi)昂貴且沒(méi)有所謂放假可言，永遠(yuǎn)都是風(fēng)雨無(wú)阻。但因?yàn)槿祟?lèi)幹細(xì)胞在再生治療，疾病模型及藥物篩選上都有無(wú)限的潛力，因此蔡老師的研究團(tuán)隊(duì)仍努力的堅(jiān)持，希望有一天團(tuán)隊(duì)的研究能對(duì)人類(lèi)疾病的治療有所貢獻(xiàn)。

參考網(wǎng)站：
https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvz148/5512499
https://www.nature.com/articles/s41467-019-12207-4
https://suyitsai.wixsite.com/website

臺(tái)大與中研院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)「治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤」的新曙光-生科系李心予老師

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種目前最常見(jiàn)的「小兒顱外固態(tài)惡性腫瘤」，好發(fā)於嬰幼兒時(shí)期，臺(tái)灣目前每年約有30個(gè)病例確診，嚴(yán)重威脅病童生命。臺(tái)大與中研院研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)15年努力，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新穎且相對(duì)安全的治療方式，研究成果已發(fā)表於國(guó)際頂尖期刊，並提出多國(guó)專利申請(qǐng)。預(yù)期近年內(nèi)能完成新藥研發(fā)，為病患帶來(lái)新希望。

研究團(tuán)隊(duì)指出，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是目前最常見(jiàn)的小兒顱外固態(tài)惡性腫瘤，85%的病例發(fā)生於4歲以前，臺(tái)灣目前每年約有30個(gè)病例確診，由於其好發(fā)於腎上腺，致使早期的發(fā)現(xiàn)不易，約有一半以上的病童在診斷時(shí)便已發(fā)生了多處轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散，但目前治療成效往往不彰，嚴(yán)重威脅病童生命。

本校和中研究的跨領(lǐng)域研究團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)15年持續(xù)努力，達(dá)成了兩項(xiàng)獨(dú)步全球的重要研究成果，一是發(fā)現(xiàn)「芳香烴接受器 」(Aryl hydrocarbon receptor) 有助於病患之治療，二是透過(guò)團(tuán)隊(duì)自行研發(fā)之篩選平臺(tái)，鑑定出芳香烴接受器之內(nèi)源性配體「四氫皮質(zhì)酮」（內(nèi)源性配體亦即人體本身所產(chǎn)生的內(nèi)源性賀爾蒙），可誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化以減緩腫瘤生長(zhǎng)的可能性，明顯減緩神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)散； 而且與坊間「毒性」藥物殺死癌細(xì)胞方式不同，是對(duì)病人身體相對(duì)安全的治療方式。此兩項(xiàng)成果均已發(fā)表於國(guó)際頂尖期刊包括《癌癥研究》（Cancer Research）以及《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)化學(xué)神經(jīng)科學(xué)》(ACS Chemical Neuroscience) 期刊。