藥理所楊鎧鍵老師團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型肺纖維化致病機(jī)制，榮登頂尖期刊Nature Communications

醫(yī)學(xué)院藥理所楊鎧鍵副教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白thioredoxin domain containing 5 (TXNDC5)在肺臟纖維化形成中扮演重要角色，此新發(fā)現(xiàn)對於肺臟纖維化之治療提供了新方向。該論文於2020年8月26日刊登於頂尖期刊「自然通訊」 (Nature Communications)。

特發(fā)性肺纖維化 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF) 是一種最常見且最致命的間質(zhì)性肺病，臨床上可以用於治療IPF患者的藥物選擇很稀少，治療效果也不是很明確，使得IPF病患在治療上遇到許多困難，預(yù)後也很差，往往需要進(jìn)行心肺移植才能存活。因此找出新的IPF致病機(jī)轉(zhuǎn)，並藉此開發(fā)新型治療IPF的策略及藥物，對改善IPF患者臨床照護(hù)與預(yù)後，是一個迫切需要投入研究量能的重要課題。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白TXNDC5是一種蛋白質(zhì)雙硫異構(gòu)酶 (protein disulfide isomerase，PDI)，主要位於細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其功能被認(rèn)為和催化蛋白摺疊以及參與胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)有關(guān)。楊老師實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)於2018年研究發(fā)現(xiàn)TXNDC5在心臟纖維化中扮演重要角色(Shih YC and KC Yang, Circ Res 2018, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312130)。博士班學(xué)生李姿涵延續(xù)在心臟的研究，發(fā)現(xiàn)TXNDC5在肺臟纖維化的形成也具有不可或缺的角色。TXNDC5主要透過影響肺臟纖維母細(xì)胞中TGFbeta receptor I的穩(wěn)定性及表現(xiàn)量來強(qiáng)化TGFbeta訊息傳遞路徑，造成肺臟纖維母細(xì)胞的大量活化增生及胞外基質(zhì)堆積，引起肺臟纖維化。研究團(tuán)隊(duì)在IPF病患肺組織以及肺臟纖維母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TXNDC5基因及蛋白表達(dá)量比正常人高，而在小鼠的肺臟纖維化動物模型中也證實(shí)，利用誘導(dǎo)型CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)敲除纖維母細(xì)胞中TXNDC5基因表現(xiàn)，能有效減緩肺臟纖維化之進(jìn)程並改善肺功能。未來?xiàng)罾蠋焾F(tuán)隊(duì)也將開發(fā)抑制TXNDC5活性的藥物，可望能作為肺臟纖維化病患的新型治療藥物。

楊老師表示，器官纖維化是組織受損後的修復(fù)反應(yīng)，但持續(xù)而過度的纖維化卻也是造成器官功能喪失甚至走向衰竭的重要原因，目前針對器官纖維化缺乏專一而有效的治療藥物，未來希望能將實(shí)驗(yàn)室開發(fā)抑制TXNDC5的藥物應(yīng)用在心臟及肺臟纖維化的患者，也將著手探討應(yīng)用在其他組織纖維化(如腎臟及肝臟纖維化)相關(guān)疾病的可能性，希望也能為慢性腎病變及肝硬化患者的治療帶來新的曙光。

實(shí)驗(yàn)室的核心研究人員還包括博士班葉志凡醫(yī)師、碩士畢業(yè)生李尹彤、施盈均博士、博士生陳彥廷及洪振庭、碩士畢業(yè)生游閔亦及吳佩蓁，合作夥伴林頌然教授、林水龍教授、曹伯年教授，以及芝加哥大學(xué)Yun Fang副教授。詳細(xì)研究成果請參閱正式發(fā)表的全文(https://rdcu.be/b6thL )