醫(yī)學(xué)院毒理所蔡幸真老師開發(fā)肺癌免疫治療新策略 – 以DNA去甲基化藥物促進(jìn)伽瑪-德?tīng)査細(xì)胞抗癌療效

肺癌多年來(lái)一直是國(guó)人癌癥死因的首位，超過(guò)一半以上的病患發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，儘管有化學(xué)治療、標(biāo)靶治療與免疫治療等多種療法，晚期肺癌的五年存活率仍有改善的空間。近年來(lái)，癌癥免疫療法為許多晚期肺癌病患提供新的治療契機(jī)，目前臨床上使用之免疫檢查點(diǎn)抑制劑，透過(guò)重新活化體內(nèi)T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，然而，仍有許多病人對(duì)免疫治療的反應(yīng)並不理想，僅有少部分病人受惠。而新興的「免疫細(xì)胞治療」，採(cǎi)用病人本身的免疫細(xì)胞，於體外培養(yǎng)、擴(kuò)增並活化後，再輸回病人體內(nèi)對(duì)抗癌癥，臨床上常受限於數(shù)量與活性不足，仍有許多問(wèn)題尚待克服。

本校醫(yī)學(xué)院毒理所蔡幸真老師的研究團(tuán)隊(duì)，結(jié)合DNA去甲基化藥物與人體內(nèi)一種特殊的T細(xì)胞—「伽瑪-德?tīng)査?Gamma-Delta) T細(xì)胞」，研發(fā)出治療肺癌的新策略。Gamma-Delta T細(xì)胞為一種介於先天與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，與傳統(tǒng)的T細(xì)胞不同，辨識(shí)腫瘤不會(huì)受到白血球抗原(HLA)的配對(duì)限制，並具有迅速的反應(yīng)能力，然而體內(nèi)的Gamma-Delta T細(xì)胞數(shù)目稀少，且缺乏強(qiáng)化Gamma-Delta T與癌細(xì)胞交互作用的方法，過(guò)去被認(rèn)為臨床應(yīng)用性有限。DNA去甲基化藥物臨床上已被核準(zhǔn)用來(lái)治療血癌，此藥物藉由去除DNA上的甲基化修飾，全面性的調(diào)控癌細(xì)胞內(nèi)的基因表現(xiàn)，並可改變癌細(xì)胞表面的各種抗原蛋白表現(xiàn)量，但是此藥物對(duì)於固體癌（如肺癌）的療效不明，所造成之表面蛋白變化是否會(huì)影響免疫細(xì)胞之作用並不清楚。

蔡老師所帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)數(shù)年的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)DNA去甲基化藥物(Decitabine)治療後，重整細(xì)胞骨架排列，並增強(qiáng)癌細(xì)胞表面黏附分子的表現(xiàn)，在Gamma-Delta T與癌細(xì)胞之間形成穩(wěn)定的「免疫突觸」，大幅提高Gamma-Delta T的精準(zhǔn)殺傷力。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)多種體外細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試，證實(shí)以DNA去甲基化藥物治療肺癌細(xì)胞後，可顯著的增強(qiáng)Gamma-Delta T細(xì)胞之腫瘤毒殺作用，並能延長(zhǎng)肺癌實(shí)驗(yàn)小鼠之整體存活率。團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，免疫突觸上之一種黏附分子ICAM-1與細(xì)胞骨架蛋白F-actin的聚合，於去甲基化藥物對(duì)於Gamma-Delta T的增強(qiáng)作用扮演關(guān)鍵的角色。此外，蔡醫(yī)師的研究團(tuán)隊(duì)分析了數(shù)百名國(guó)內(nèi)外肺癌病人的腫瘤組織全基因體，以大數(shù)據(jù)運(yùn)算找到一組含有33個(gè)基因的基因印記(gene signature)，可以協(xié)助預(yù)測(cè)肺癌病人對(duì)於免疫細(xì)胞治療的感受性，找到適合接受表觀遺傳藥物與Gamma-Delta T細(xì)胞協(xié)同療法的病人族群，為精準(zhǔn)免疫治療奠定基礎(chǔ)，期能造福更多晚期肺癌的病患。

除了肺癌之外，以去甲基化藥物助攻之Gamma-Delta T細(xì)胞療法，未來(lái)亦可能用於治療其他癌癥，如大腸癌、卵巢癌等。Gamma-Delta T細(xì)胞可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法合併使用，或是用於對(duì)現(xiàn)行免疫療法有阻抗性的病患。再者，由於Gamma-Delta T細(xì)胞不需透過(guò)白血球抗原(HLA)來(lái)辨識(shí)癌細(xì)胞，為少數(shù)可以應(yīng)用於異體移植的免疫細(xì)胞，細(xì)胞來(lái)源不限於病人本身。另外，亦可利用基因工程的方式，製成嵌合抗原受體重組Gamma-Delta T細(xì)胞 (CAR-Gamma-Delta T)，將來(lái)有助於開發(fā)各式創(chuàng)新的免疫治療策略，建立新的癌癥治療準(zhǔn)則。本突破性成果具有高度的臨床應(yīng)用性，於4月12日發(fā)表於國(guó)際知名期刊《自然通訊》(Nature Communications)。原文連結(jié)：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22433-4

蔡幸真老師本身為臺(tái)大醫(yī)院胸腔內(nèi)科主治醫(yī)師，自臺(tái)大醫(yī)學(xué)系畢業(yè)後，於臺(tái)大醫(yī)院接受完整之住院醫(yī)師與?？漆t(yī)師訓(xùn)練，隨後至約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院取得細(xì)胞分子醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，精研於癌癥之表觀遺傳研究與免疫治療。大家可以透過(guò)蔡老師實(shí)驗(yàn)室的網(wǎng)頁(yè)進(jìn)一步了解她的研究：http://tsailab.cm.ntu.edu.tw