遺傳性巴金森癥新穎致病基因與粒線體相關(guān)機(jī)制研究 榮登頂尖期刊Brain

巴金森氏癥為相當(dāng)常見的神經(jīng)退化性疾病。有鑑於世界人口快速老化，世界衛(wèi)生組織預(yù)估，目前罹患此神經(jīng)退化性疾病的全球人數(shù)，將由2005年的4百萬人增加至於2030年的9百萬人。臨床癥狀上，巴金森氏癥病患出現(xiàn)顫抖、動(dòng)作遲緩、肢體僵硬以及重心不穩(wěn)等癥狀；最重要的病理特徵為多巴胺神經(jīng)細(xì)胞退化，多巴胺不足導(dǎo)致動(dòng)作功能遲緩。目前並無根治方法，雖有補(bǔ)充多巴胺的藥物治療或是深腦電刺激手術(shù)，病情仍會(huì)隨病患年齡增加而惡化。因此，釐清疾病致病機(jī)轉(zhuǎn)，找出以機(jī)轉(zhuǎn)為導(dǎo)向的治療為目前首要課題。

巴金森氏癥的致病機(jī)轉(zhuǎn)為易感基因的變異，與環(huán)境危險(xiǎn)因子及老化的交互作用，因而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)細(xì)胞凋亡。臨床上有將近10%的病患為家族性或是年輕型患者，這些家族目前已有超過30個(gè)基因被發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致遺傳性巴金森氏癥，探討這些基因拼圖下游的蛋白質(zhì)功能於神經(jīng)細(xì)胞中扮演的角色將有助於釐清巴金森癥致病機(jī)轉(zhuǎn)。研究團(tuán)隊(duì)過去已成功釐清臺(tái)灣年輕型與家族型巴金森癥家族協(xié)助的致病基因突變藍(lán)圖，為亞洲第一個(gè)完整探究年輕型與家族性巴金森癥的基因與臨床表現(xiàn)型世代追蹤研究(Lin CH et al., Mov Disorders, 2019 Apr;34(4): 506-515.)。本篇論文，為團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步以全外顯子定序分析，探索不帶有上述已知基因突變的顯性遺傳巴金森癥家族，並結(jié)合與日本與韓國(guó)共近500個(gè)巴金森癥家族，找出一新穎導(dǎo)致遺傳性巴金森癥家族的致病基因UQCRC1　(Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Core Protein 1)。此為粒線體電子傳遞鍊上第三複合體的核心蛋白，團(tuán)隊(duì)以CRISPR/Caspase 9技術(shù)建立帶有該突變的基因嵌入細(xì)胞、果蠅與小鼠模式，進(jìn)行致病機(jī)轉(zhuǎn)探討，證明此位於粒線體電子傳遞鍊第三複合物蛋白的突變，導(dǎo)致粒線體功能缺損、細(xì)胞中自由基增加；隨年齡增長(zhǎng)，其神經(jīng)功能退化與動(dòng)作障礙加劇(Lin CH et al., Brain, 2020 Dec 5;143(11):3352-3373)，本團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果除了更加證明粒線體功能對(duì)巴金森癥致病機(jī)轉(zhuǎn)的樞鈕角色外，更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)粒線體電子傳遞鍊上第三複合體功能對(duì)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞存活與巴金森癥致病機(jī)轉(zhuǎn)的重要性。

團(tuán)隊(duì)將致力於開發(fā)優(yōu)化神經(jīng)細(xì)胞中粒線體功能的治療策略，希望能於巴金森氏癥疾病初期或甚至是前驅(qū)癥狀時(shí)期，減緩多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)退化，為巴金森氏癥患者的機(jī)轉(zhuǎn)導(dǎo)向治療帶來曙光，以減少老化社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

參與本研究的實(shí)驗(yàn)室研究人員還包括林翰宜、鄭捷、陳孟伶博士與柯怡綺，合作夥伴詹智強(qiáng)老師、曾秀如老師、謝松蒼老師、李妮鍾醫(yī)師、顏若芳醫(yī)師、趙啟超醫(yī)師、蔡欣熹醫(yī)師、賴星融醫(yī)師、洪瑜謙博士、羅文君同學(xué)與醫(yī)學(xué)院第一共研黃呈彥博士、林淑華老師與游益興博士。

詳細(xì)研究成果請(qǐng)參閱正式發(fā)表的全文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7719032/pdf/awaa279.pdf