既分工又合作—在細(xì)胞遷移時(shí)扳倒大鯨魚的小蝦米們

本校醫(yī)學(xué)院藥理所蔡豐喬老師與團(tuán)隊(duì)成員們（以下簡(jiǎn)稱團(tuán)隊(duì)），研究人類細(xì)胞在遷移時(shí)，內(nèi)部的軟體（訊息傳遞）與硬體（細(xì)胞骨架），如何互相影響，分進(jìn)合擊。此研究成果於2021年7月刊登於美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）的知名期刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances），預(yù)期將對(duì)生命科學(xué)的發(fā)展與臨床治療學(xué)的推動(dòng)有重大影響。

團(tuán)隊(duì)所研究的細(xì)胞遷移，是胚胎發(fā)育、組織再生與免疫活化時(shí)不可或缺的助力；而不正常的細(xì)胞遷移，更會(huì)造成免疫失調(diào)與癌癥失控的可怕後果。因此細(xì)胞如何遷移，一直是生命醫(yī)學(xué)研究者的重點(diǎn)項(xiàng)目。近年來的努力使科學(xué)家們逐漸明瞭細(xì)胞這臺(tái)「汽車」在「行駛」時(shí)所使用的各種組件，包括以黏著斑為輪胎，粗細(xì)肌絲為動(dòng)力與方向盤，生長(zhǎng)因子受器為照後鏡與倒車?yán)走_(dá)等。然而，關(guān)於細(xì)胞如何操縱這些組件，成為高明的駕駛員，卻一直是未解的難題；也因此我們遲遲無法把細(xì)胞遷移，應(yīng)用在臨床治療上。

為克服這個(gè)障礙，團(tuán)隊(duì)採(cǎi)用系統(tǒng)生物學(xué)的「精準(zhǔn)打擊」與「高通量篩選」策略，合併藥物抑制與基因敲減技術(shù)，雙管齊下，找出組件間如何互相合作，有效遷移細(xì)胞（圖一A）。在中研院基因體中心的協(xié)助下，他們的篩選實(shí)驗(yàn)找到了多種重要的分子組合，對(duì)細(xì)胞遷移有協(xié)同或拮抗效果（圖一B）：每個(gè)組合內(nèi)的分子個(gè)別看來，像不起眼的小蝦米，對(duì)細(xì)胞遷移的影響不大；但當(dāng)它們合在一起，卻能發(fā)揮 1+1>2 的威力﹐扳倒大鯨魚，改變細(xì)胞遷移。因此，這些小蝦米們的合作模式若能被清楚確認(rèn)，就可使它們?nèi)纭各胙笈洹拱隳跖浜?，發(fā)揮奧運(yùn)奪金的威力。團(tuán)隊(duì)目前對(duì)其中一個(gè)分子協(xié)同組合「STK40-MAPK」的機(jī)轉(zhuǎn)，已有相當(dāng)瞭解（圖二）：這兩個(gè)分子作用模式不同，卻能合力調(diào)整YAP 這個(gè)細(xì)胞分化的主控手，重組細(xì)胞骨骼，最終改變細(xì)胞的貼附強(qiáng)度與遷移能力；團(tuán)隊(duì)目前正對(duì)上述機(jī)轉(zhuǎn)的細(xì)節(jié)進(jìn)行確認(rèn)，並發(fā)展其於控制血管新生與治療癌癥轉(zhuǎn)移的應(yīng)用。其他分子組合的研究，也正緊鑼密鼓進(jìn)行中。

這種分子組合的協(xié)同或拮抗模式，團(tuán)隊(duì)命名為「合成阻動(dòng)」（synthetic dysmobility）。名稱上雖然與近年來熱門的「合成致死」（synthetic lethality）類似，合成阻動(dòng)卻有兩個(gè)重大的觀念突破：首先，相對(duì)於合成致死強(qiáng)調(diào)「與病魔決一死戰(zhàn)」的零和關(guān)係，合成阻動(dòng)著重正常生理狀態(tài)的回歸，與疾病和平共存，這樣的想法巧妙地與中醫(yī)治療學(xué)的「正邪相安」對(duì)應(yīng)。更有趣的是：相較於合成致死在合作關(guān)係中強(qiáng)調(diào)的「分進(jìn)」，合成阻動(dòng)更著重「合擊」帶來的綜效作用，這種想法也與中醫(yī)治療學(xué)的「君臣佐使」相符。這兩個(gè)巧合顯示：合成阻動(dòng)觀念可打通「將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科學(xué)化」的康莊大道，相信能在不遠(yuǎn)的將來，為臨床治療帶來重大突破。

蔡老師與團(tuán)隊(duì)將持續(xù)努力，為科學(xué)與醫(yī)療帶來更美好的未來！

研究成果全文：Synthetic dysmobility screen unveils an integrated STK40-YAP-MAPK system driving cell migration
於2021年7月28日發(fā)表於《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）：https://doi.org/10.1126/sciadv.abg2106