癌相關(guān)纖維母細(xì)胞DNA甲基化組指數(shù)有效量化癌癥患者腫瘤微環(huán)境的惡性程度

本校醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)學(xué)研究所與臺大永齡健康研究院永齡學(xué)者蘇聖芳老師、臺大醫(yī)院胸腔內(nèi)科何肇基醫(yī)師，以及中央研究院統(tǒng)計科學(xué)所李克昭院士和何昊博士後研究員等組成的研究團(tuán)隊，於2021年8月16日在生物醫(yī)學(xué)研究頂尖期刊《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation），發(fā)表癌癥相關(guān)纖維母細(xì)胞DNA 甲基化組和轉(zhuǎn)錄組圖譜的研究，發(fā)現(xiàn)吸菸的人腫瘤微環(huán)境較惡性，肺癌病患在這較差的微環(huán)境下預(yù)後更不好，此研究亦榮登當(dāng)期期刊封面。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）是指腫瘤細(xì)胞外的生長環(huán)境，由細(xì)胞外基質(zhì)及多種非腫瘤細(xì)胞組成。如果把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作種子，腫瘤微環(huán)境就是蘊育腫瘤的土壤，參與腫瘤發(fā)生與生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、抗藥性和逃脫免疫調(diào)控。其中，扮演關(guān)鍵角色的癌相關(guān)纖維母細(xì)胞（cancer-associated fibroblast, CAF），具有顯著病患個體上的差異（heterogeneity)，影響病患腫瘤的惡性與治療反應(yīng)。為研究不同病患腫瘤微環(huán)境中的癌相關(guān)纖維母細(xì)胞，其表觀遺傳訊息與轉(zhuǎn)錄體調(diào)控之異常，在腫瘤惡性化促進(jìn)能力的差異性與對臨床預(yù)後影響，研究團(tuán)隊自非小細(xì)胞肺癌病灶組織中，經(jīng)由初代培養(yǎng)技術(shù)，建立癌相關(guān)纖維母細(xì)胞與對應(yīng)的正常纖維母細(xì)胞（normal fibroblast, NF）細(xì)胞庫。透過全基因 DNA 甲基化和基因表達(dá)高通量分析平臺，開發(fā)一個有效的甲基化組/轉(zhuǎn)錄組資訊整合系統(tǒng)，並發(fā)展獨特的肺癌相關(guān)纖維母細(xì)胞跨平臺分子圖譜資料庫，來研究DNA甲基化對腫瘤微環(huán)境的影響。

利用此資料庫結(jié)合病人臨床資料的相關(guān)性，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一組包括 54 個與吸菸相關(guān)的 DNA甲基化（CpG）位點，利用這些位點甲基化的加權(quán)總和，建立一個具有高靈敏度（sensitivity）和特異性（specificity）的甲基化指數(shù)（DNA methylation index for NF/CAF discrimination, 簡稱MIND)，可用來鑑別正常纖維母細(xì)胞與癌相關(guān)纖維母細(xì)胞的差異性，並可以對患者腫瘤微環(huán)境的惡性程度進(jìn)行量化與分級，有效地評估病患的預(yù)後。MIND 指數(shù)成功預(yù)測了多個獨立肺癌病患族群的腫瘤復(fù)發(fā)之臨床預(yù)後，較高的 MIND 分?jǐn)?shù)與病人較短的生存期有顯著相關(guān)。研究結(jié)果指出，吸菸除了會導(dǎo)致癌細(xì)胞本身的異常，而且可能會對周圍腫瘤微環(huán)境造成影響，並留下可供診斷與預(yù)測預(yù)後的基因甲基化變異痕跡。透過研究癌相關(guān)纖維母細(xì)胞的表基因特性，幫助對患者進(jìn)行腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險評分，MIND 指數(shù)反映腫瘤微環(huán)境的惡性程度，並顯示此DNA甲基化圖譜在檢測個體患者癌前病變的潛力。

此研究是臺大醫(yī)學(xué)校區(qū)腫瘤醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床的合作，結(jié)合中研院數(shù)理生物統(tǒng)計（Mathematics in Biology, MIB）團(tuán)隊，運用大數(shù)據(jù)分析肺癌病人腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性及臨床應(yīng)用的跨領(lǐng)域整合研究。精確的腫瘤微環(huán)境分級可以提供額外的病理訊息，作為癌癥預(yù)後的參考，並為個人化精準(zhǔn)醫(yī)療開闢更多選擇。研究成果將繼續(xù)用於發(fā)展表基因生物標(biāo)誌於低侵入性液態(tài)檢體的分析應(yīng)用，以協(xié)助癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療。

這項研究由科技部個人計畫與中研院主題計畫共同資助。由美國臨床研究協(xié)會(American Society for Clinical Investigation）出版。

研究成果全文：DNA methylome and transcriptome landscapes of cancer-associated fibroblasts reveal a smoking-associated malignancy index
於2021年8月16日發(fā)表於《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）：https://doi.org/10.1172/JCI139552