徐駿森教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)生化降解途徑的「殊途同歸」 榮登頂尖期刊ACS Catalysis封面

O-acetyl-ADP-ribose（OAADPR）是一種重要的細(xì)胞訊息小分子，參與包括基因默化（Gene silencing）調(diào)節(jié)、氧化還原反應(yīng)（Redox signaling）調(diào)節(jié)與老化（Aging）等細(xì)胞功能。OAADPR分子於細(xì)胞環(huán)境，會(huì)有2?-和3?-的兩種同分異構(gòu)物（isomers），即為乙醯基（acetyl group）是接在核醣的2號(hào)或3號(hào)氧上，由於分子間的非酵素性轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)（non-enzymatic intermolecular transesterification），會(huì)有接近等比例（48:52）存在。過(guò)去發(fā)現(xiàn)一種macro domain蛋白質(zhì)家族的酵素具有2”-OAADPR去乙醯酶（deacetylase）的分子功能，可將2?-OAADPR轉(zhuǎn)換成ADP-ribose 。然而一個(gè)最基本的生物演化問(wèn)題是，既然這兩種異構(gòu)物能相互轉(zhuǎn)酯化且都穩(wěn)定存在於細(xì)胞內(nèi)，為何演化過(guò)程要獨(dú)選2?-OAADPR為酵素受質(zhì)？換句話說(shuō)，以3?-OAADPR為受質(zhì)的酵素和降解途徑是不存在的嗎？

農(nóng)化系/生化科學(xué)所/基因體與系統(tǒng)生物學(xué)程的徐駿森教授研究團(tuán)隊(duì)，長(zhǎng)期針對(duì)辨識(shí)ADP-ribose及其衍生物的macro domain蛋白質(zhì)模組進(jìn)行結(jié)構(gòu)與功能的探討。例如2019年發(fā)表於國(guó)際頂尖期刊《Nature Communications》，以細(xì)菌macro domain的研究證實(shí)細(xì)菌也有poly-ADP-ribosylation修飾的新發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)也從事數(shù)個(gè)包含MERS-CoV與SARS-CoV-2等病毒 macro domain的結(jié)構(gòu)生化研究，在COVID-19肆虐之際，提供一個(gè)新穎藥物設(shè)計(jì)的標(biāo)的與機(jī)會(huì)。此研究為研究團(tuán)隊(duì)從大量macro domain蛋白質(zhì)家族序列的演化分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)特的真菌型macro domain次家族，於酵母菌為Poa1p蛋白，透過(guò)酵素反應(yīng)配合質(zhì)譜分析後，發(fā)現(xiàn)Poa1p具OAADPR去乙醯酶活性。深入分析Poa1p/ADP-ribose複合體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，活性區(qū)域在立體化學(xué)空間上不利於2?-OAADPR結(jié)合與催化，因此推測(cè)Poa1p可能是獨(dú)特地對(duì)於另一個(gè)異構(gòu)物3?-OAADPR具有受質(zhì)特異性，而其他生化實(shí)驗(yàn)顯示了Poa1p可能參與對(duì)核苷酸消耗反應(yīng)的生理功能。此研究除了擴(kuò)展過(guò)往對(duì)於macro domain功能的新見(jiàn)解外，也提供未來(lái)老化相關(guān)研究的新方向。

關(guān)於二個(gè)可自發(fā)性轉(zhuǎn)換的異構(gòu)物，過(guò)去只找到其中一個(gè)的降解酵素，徐駿森教授做個(gè)比喻：「從傅鐘要走到行政大樓正門口，中間隔了一個(gè)花圃，過(guò)去大家只走左側(cè)，我們只是「理所當(dāng)然」地認(rèn)為右側(cè)也可以通行，這個(gè)發(fā)現(xiàn)也許可以說(shuō)是生化降解途徑的殊途同歸吧?！勾搜芯恳鸯?021年9月3日刊登於由美國(guó)化學(xué)會(huì)所出版的催化領(lǐng)域國(guó)際頂尖期刊《ACS Catalysis》，並獲選為期刊封面。論文第一作者為今年畢業(yè)於基因體與系統(tǒng)生物學(xué)學(xué)位學(xué)程的邱奕志博士，共同作者為中研院化學(xué)所質(zhì)譜核心設(shè)施曾美郡博士。

研究成果全文：Expanding the Substrate Specificity of Macro Domains toward 3”-Isomer of O-Acetyl-ADP-ribose

於2021年9月3日刊登於《ACS Catalysis》：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c01943

期刊封面：https://pubs.acs.org/toc/accacs/11/17