生科系蔡素宜副教授團隊 研究成果刊登於Circulation Research

生命科學院生命科學系蔡素宜副教授的研究主要是利用人類多能幹細胞為模型，探討人類心臟發(fā)育與心臟病病理機制。心肌病變(cardiomyopathy)是一種常見的心臟疾病，患者因爲心臟肌肉的病變，導(dǎo)致心臟無法執(zhí)行正常功能。目前對心肌病變的治療藥物都僅是支持療法，並沒有辦法根治，病人到最後往往需要等待換心，否則可能死亡。因此，如何找到有效的治療方法是目前需要解決的議題。

肌節(jié)(sarcomere)是心肌的基本單位，由上百個肌節(jié)蛋白所組成，臨床研究發(fā)現(xiàn)許多肌節(jié)蛋白的基因變異，都可能導(dǎo)致心肌病變的發(fā)生。因此，若能了解形成正常肌節(jié)背後的上游分子機制，將有助於找出更多心肌病變的成因及潛在治療方式。RBM24 (RNA-binding motif protein 24) 是目前已知的一個心臟剪接因子，可透過選擇性剪接影響肌節(jié)的結(jié)構(gòu)，然而其在心肌發(fā)育上的功能及分子機制並不清楚。因此，蔡老師實驗室利用CRISPR/Cas9的技術(shù)建立RBM24缺失的人類幹細胞株，探討RBM24在心肌發(fā)育的角色。

研究團隊發(fā)現(xiàn)RBM24在心肌分化過程中，於不同時期階段性調(diào)控眾多肌節(jié)相關(guān)蛋白，可以視為一個心肌發(fā)育的主調(diào)控者(master regulator)。其中，她們發(fā)現(xiàn)形成肌節(jié)最主要的核心肌原纖維生成蛋白 (例如ACTN2、TTN和MYH10) 被錯誤拼接。因此，MYH6不能正常替換非肌肉肌球蛋白MYH10，導(dǎo)致肌原纖維在早期前肌原纖維階段停滯並導(dǎo)致肌節(jié)中斷。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)Z線錨定蛋白ACTN2的肌動蛋白結(jié)合域 (ABD；由外顯子6編碼) 主要在心臟早期分化時被排除 (exon exclusion) 在外，而它最終會被包含(exon inclusion)在成人心臟中。最後他們證明RBM24在心臟分化早期的肌節(jié)形成中參與重要的功能，其缺失將使ACTN2的外顯子6 (Exon6)被排除(exon exclusion)。他們同時發(fā)現(xiàn)RBM24所調(diào)控的肌節(jié)蛋白，當其變異時都與心肌病變密切相關(guān)，因此，團隊證實RBM24在心肌發(fā)育過程中扮演著重要的調(diào)控角色，並且擔任許多心肌病變基因的上游調(diào)控者，因此這份研究可望替未來心肌病變提供新的治療策略。此研究成果發(fā)表在國際知名心臟領(lǐng)域重要期刊Circulation Research中，由碩班生盧薈安(第一作者)、蘇亮瑜及大學部學生李康正及葉宇晨所完成。

培養(yǎng)人類幹細胞不僅花費昂貴且沒有假日可言，永遠是風雨無阻。但因為人類幹細胞在再生治療、疾病模型及藥物篩選上都有無限的潛力，因此研究團隊仍努力堅持，希望團隊的研究有一天能對人類疾病的治療有所貢獻。在此感謝科技部及校內(nèi)計畫的經(jīng)費支持，也謝謝許多默默幫助實驗室的前輩們，更謝謝研究團隊的每個學生願意為理想而努力付出！

Circulation Research全文：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.320080

蔡素宜老師研究室：https://suyitsai.wixsite.com/website