內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力誘導(dǎo)高基氏體逆向運輸功能之新發(fā)現(xiàn)

本校醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所李芳仁教授團隊長期研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力（Endoplasmic reticulum stress, ER stress）反應(yīng)的功能，日前首度揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力具有誘發(fā)高基氏體（Golgi）逆向運輸（Retrograde　transport）的功能，此一功能由促分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）所調(diào)節(jié)。此項研究成果發(fā)表於細胞生物學(xué)權(quán)威期刊《細胞報導(dǎo)》Cell Reports，受到國際高度重視。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高基氏體是支持正常細胞生理不可或缺的胞器，細胞的蛋白質(zhì)勝肽（peptide）合成後，需要經(jīng)過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的折疊與修飾，再送到高基氏體進行再修飾以及運送，以執(zhí)行其蛋白質(zhì)功能。然而，錯誤摺疊的蛋白（misfolded proteins）若無法被細胞消除或運送，則會累積於內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中並且引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，可能造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失衡，甚至導(dǎo)致細胞凋亡?？茖W(xué)界已有許多文獻指出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失衡將引發(fā)諸多疾病，包含免疫功能失調(diào)、第二型糖尿病、癌癥以及神經(jīng)退化疾病，如：阿茲海默癥、帕金森氏癥和亨丁頓舞蹈癥。因此，研究細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)功能（ER stress response）有助於了解最基礎(chǔ)的細胞生理，並提供臨床疾病的治療方針。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)在真核生物（Eukaryotes）中具有高度保留性，李教授團隊以釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）為模式生物進行研究。李教授團隊在先前的研究中已發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力會誘使高基氏體上的小分子GTP水解酶Arl1活化，同時大量召回下游高基氏體結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)Imh1至高基氏體。然而，大量活化的Arl1以及Imh1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力中所扮演的角色尚不清楚。本篇研究首度發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力破壞高基氏體的逆向運輸功能，故需大量召回Imh1以彌補此功能。在正常生理的細胞中，許多蛋白質(zhì)的運輸是以囊泡（vesicles）包覆的方式運送。而逆向運輸?shù)牡鞍踪|(zhì)囊泡需要透過高基氏體上的連繫蛋白複合體（tethering complex）GARP complex （Golgi-associated retrograde protein complex）與SNARE蛋白質(zhì)合作將蛋白質(zhì)囊泡運送至高基氏體上。李教授團隊發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力會促使GARP complex失去功能，導(dǎo)致SNARE蛋白質(zhì)所挾帶的蛋白質(zhì)囊泡無法被高基氏體接收。此時，細胞便將大量的Imh1召回高基氏體上，以彌補GARP complex所失去的功能，幫助SNARE蛋白質(zhì)所挾帶的蛋白質(zhì)囊泡運送至高基氏體。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力亦會促發(fā)Imh1磷酸化修飾（phosphorylation），經(jīng)磷酸化修飾後的Imh1才有支持逆向運輸?shù)墓δ?。過去文獻普遍認為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)主要受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的磷酸化激酶Ire1的活化而啟動，但是本篇研究發(fā)現(xiàn)Imh1的磷酸化修飾不受Ire1調(diào)控，而是受到促分裂原活化蛋白激酶Slt2/ERK2所控制。

此研究首度發(fā)現(xiàn)高基氏體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力中的重要功能，並且揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高基氏體訊息傳遞的交互作用與合作關(guān)係。此結(jié)果開啟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力反應(yīng)功能的新視野，有助於了解細胞遭受壓力時，如何維持細胞內(nèi)的運輸恆定以及蛋白質(zhì)品質(zhì)的管控。李教授團隊未來將繼續(xù)致力研究高基氏體的逆向運輸如何幫助細胞解除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，期能對治療臨床疾病提供重要方向。

本研究工作經(jīng)費由行政院科技部及教育部支持。研究成果已於2022年3月28日刊登於Cell Reports期刊：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110488