臺(tái)大藥理所楊鎧鍵老師團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)擾流機(jī)械傳導(dǎo)調(diào)控動(dòng)脈硬化新機(jī)制　榮登Science Advances

臺(tái)大醫(yī)學(xué)院藥理所楊鎧鍵副教授研究團(tuán)隊(duì)以基因剔除小鼠及奈米微粒結(jié)合CRISPR/Cas9系統(tǒng)，闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白thioredoxin domain containing 5（TXNDC5）於內(nèi)皮細(xì)胞受機(jī)械傳導(dǎo)調(diào)控的新機(jī)制，及成為動(dòng)脈硬化治療目標(biāo)的潛力。該論文於2022年1月21日刊登於國(guó)際頂尖期刊「科學(xué)進(jìn)展」Science Advances。

心血管病是國(guó)人第二號(hào)殺手，其中動(dòng)脈粥狀硬化是引發(fā)心血管病的關(guān)鍵因素，目前動(dòng)脈粥狀硬化的藥物治療主要是針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素的控制，例如糖尿病、高血壓、高血脂等慢性疾病的控制跟治療，而非血管本身。此外，這些治療對(duì)於動(dòng)脈粥狀硬化的改善仍不盡理想。動(dòng)脈粥狀硬化好發(fā)在血管彎曲和分叉的區(qū)域，主因是為動(dòng)脈在彎曲和分叉處會(huì)產(chǎn)生擾流（disturbed flow），擾流會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使其功能失調(diào)，進(jìn)而造成動(dòng)脈粥狀硬化，因此了解擾流如何透過(guò)機(jī)械傳導(dǎo)性機(jī)制 （mechanotransduction mechanism）調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能十分重要，也可藉此設(shè)計(jì)出針對(duì)內(nèi)皮中受擾流透過(guò)機(jī)械傳導(dǎo)調(diào)控的蛋白作為新型治療手段。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白TXNDC5是一種蛋白質(zhì)雙硫異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI），主要位於細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其功能被認(rèn)為和催化蛋白摺疊以及參與細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)有關(guān)。近幾年，楊老師研究團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)TXNDC5在心臟 （Shih et al, Circulation Research 2018）、肺臟 （Lee et al, Nature Communications 2020）、腎臟（Chen et al, Journal of Clinical Investigation 2021）及肝臟（Hong et al, Gut 2021）纖維化具有不可或缺角色。特別的是，TXNDC5的表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞的表現(xiàn)更為顯著，博士班學(xué)生葉志凡醫(yī)師進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TXNDC5在血液擾流誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)及動(dòng)脈粥狀硬化形成扮演重要的角色。TXNDC5主要是破壞內(nèi)皮細(xì)胞中endothelial Nitric Oxide Synthase （eNOS）蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能的異常，進(jìn)而造成動(dòng)脈粥狀硬化的發(fā)生。研究團(tuán)隊(duì)在人類及小鼠的動(dòng)脈粥狀硬化病灶中，發(fā)現(xiàn)TXNDC5蛋白表現(xiàn)量較健康動(dòng)脈組織有顯著上升，為證明TXNDC5與動(dòng)脈硬化生成的因果關(guān)係，研究團(tuán)隊(duì)利用多種基因轉(zhuǎn)殖小鼠與動(dòng)脈硬化疾病模式，證明TXNDC5高度表達(dá)於受擾流刺激下的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，並發(fā)現(xiàn)特別剔除小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中的TXNDC5，可顯著減少動(dòng)脈粥狀硬化的發(fā)生。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合奈米微粒及內(nèi)皮特異性啟動(dòng)子（CDH5）驅(qū)動(dòng)的CRISPR/Cas9系統(tǒng)，證明標(biāo)靶性剔除內(nèi)皮細(xì)胞中的TXNDC5可顯著增加eNOS蛋白的表現(xiàn)並減少ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥狀硬化的發(fā)生，驗(yàn)證TXNDC5是可作為治療動(dòng)脈粥狀硬化的標(biāo)的。

楊老師表示，動(dòng)脈粥狀硬化會(huì)影響全身血管，造成缺血性器官損傷甚至衰竭，是目前高齡化社會(huì)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此跳脫目前僅對(duì)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因子進(jìn)行控制的框架，針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞及血管功能開發(fā)新型藥物為當(dāng)務(wù)之急。近幾年因?yàn)镃OVID-19疫苗的開發(fā)以及降血脂藥物的發(fā)展，展現(xiàn)出核酸藥物治療的安全性、有效性及持久性，因此未來(lái)?xiàng)罾蠋煂?shí)驗(yàn)室希望能開發(fā)靶向內(nèi)皮細(xì)胞中TXNDC5的治療方法，包含基因編輯或是抑制TXNDC5活性的核酸藥物，可望能作為動(dòng)脈粥狀硬化病患的新型治療。

此研究是多國(guó)多實(shí)驗(yàn)室的合作成果，楊老師實(shí)驗(yàn)室的核心研究人員還包含碩士班畢業(yè)生鄭世昕、研究助理林瑜珊、博士班畢業(yè)生陳彥廷，合作夥伴臺(tái)大醫(yī)院高憲立教授、林茂欣助理教授、陽(yáng)明交通大學(xué)黃柏勳教授、西班牙卡斯特利翁大學(xué)綜合醫(yī)院Esther Roselló-Sastre教授、Francisca Garcia教授、埃默里大學(xué)Hanjoong Jo教授以及芝加哥大學(xué)Yun Fang副教授。

本研究成果已於2022年1月21日發(fā)表於Science Advances：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl8096?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed