解析基因體三維立體結(jié)構(gòu)對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)型的影響力　研究成果已刊登於 Genome Biology

癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是現(xiàn)今癌癥治療最具挑戰(zhàn)性的課題，若能提早預(yù)測腫瘤是否有轉(zhuǎn)移的可能性，就能更精準(zhǔn)且及時針對患者進(jìn)行治療與防範(fàn)。臺大醫(yī)學(xué)系黃韻如教授團(tuán)隊歷時5年研究，從基因體結(jié)構(gòu)出發(fā)，利用「高維度捕獲染色質(zhì)構(gòu)象技術(shù)」（Hi-C），發(fā)現(xiàn)基因體在癌細(xì)胞潛移過程中的多元機(jī)制，藉由觀察其變化，開拓另一個預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)移的新思維。這項研究突破過去研究試圖以特定基因的表現(xiàn)來預(yù)測癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，但傳統(tǒng)上單一判斷的方式卻常遇到見樹不見林的困境，或是無法靈活應(yīng)對腫瘤常有的個體差異性問題。此一嶄新的研究結(jié)果可望提升癌癥及時的診斷與治療效率，全文已發(fā)表於國際知名期刊《基因體生物學(xué)》Genome Biology。

當(dāng)癌細(xì)胞準(zhǔn)備轉(zhuǎn)移時，會產(chǎn)生上皮－間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)型（epithelial-mesenchymal transition，EMT），由排列緊密、不易移動的上皮型癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成間質(zhì)型癌細(xì)胞，細(xì)胞的排列會轉(zhuǎn)為鬆散且利於細(xì)胞爬行。過程中，「純上皮」細(xì)胞會先降低上皮型基因（epithelial gene）表現(xiàn)，形成稍不緊密「類上皮」細(xì)胞；再進(jìn)一步便促進(jìn)間質(zhì)基因（mesenchymal gene）表現(xiàn)，細(xì)胞轉(zhuǎn)而形成爬行能力較強(qiáng)的「類間質(zhì)」細(xì)胞，藉此逐步提升細(xì)胞侵襲周邊組織的能力，達(dá)到癌癥轉(zhuǎn)移的目的。過去研究認(rèn)為，抑制並促進(jìn)特定基因的表現(xiàn)是在某時間點(diǎn)同時發(fā)生，細(xì)胞便從上皮型直接轉(zhuǎn)化成間質(zhì)型，但黃教授研究團(tuán)隊透過了解染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)差異，發(fā)現(xiàn)上皮與間質(zhì)基因的表現(xiàn)程度，是利用截然不同的調(diào)控規(guī)則及機(jī)轉(zhuǎn)來改變?nèi)旧w所達(dá)成的。

此研究成果的一大突破，是透過Hi-C捕獲技術(shù)，從解析基因體的三維立體結(jié)構(gòu)展現(xiàn)DNA的摺疊藝術(shù)。其中較沒有轉(zhuǎn)移能力的「純上皮」癌細(xì)胞要擺脫原先的上皮特徵、關(guān)閉上皮基因表現(xiàn)時，會針對基因的局部區(qū)塊拉起封鎖線，關(guān)起上皮分化的那道門，但不改變基因體大環(huán)境的結(jié)構(gòu)；若要再進(jìn)一步開啟間質(zhì)基因表現(xiàn)，則是先將基因整體的結(jié)構(gòu)舒展，讓偌大的DNA更容易遇見彼此，打開環(huán)境內(nèi)互動的窗，最終成為具有高侵襲及轉(zhuǎn)移能力的「純間質(zhì)」癌細(xì)胞。研究揭露出癌細(xì)胞為了轉(zhuǎn)型，在上皮基因精雕細(xì)琢，而在間質(zhì)基因大刀闊斧的奧秘。

黃教授研究團(tuán)隊利用特殊技術(shù)，首次開發(fā)出單細(xì)胞Hi-C的方法，並藉此觀察癌細(xì)胞的異質(zhì)性，單就分析第二號或第十號染色體的立體結(jié)構(gòu)變化，就足以初步預(yù)測是否具有易轉(zhuǎn)移特性的癌細(xì)胞，判斷腫瘤是否容易產(chǎn)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

此重大發(fā)現(xiàn)不僅成功開創(chuàng)一條新途徑來破譯EMT調(diào)控背後的複雜性，更提供未來從基因結(jié)構(gòu)預(yù)測腫瘤發(fā)展的新方向，進(jìn)而提升癌癥及時的診斷與治療效率。

本研究成果已於2022年5月30日發(fā)表於Genome Biology：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-022-02687-x