李芳仁教授研究團(tuán)隊(duì)首度揭示纖連蛋白誘發(fā)小GTP水解酶穩(wěn)定性 促進(jìn)細(xì)胞遷移

本校分子醫(yī)學(xué)研究所李芳仁教授的研究團(tuán)隊(duì)日前發(fā)表創(chuàng)新論文，首度發(fā)現(xiàn)纖連蛋白（fibronectin）能觸發(fā)小GTP酶Arf蛋白質(zhì)家族（small GTPase Arf protein family）中，Arl4A、Arl4D（Arl4A/D） 蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性而增進(jìn)細(xì)胞遷移能力。此一發(fā)現(xiàn)揭示纖連蛋白引導(dǎo)細(xì)胞遷移或誘發(fā)癌細(xì)胞擴(kuò)散的分子機(jī)制。該論文於2022年7月20日刊登於科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威國(guó)際期刊「美國(guó)國(guó)家科學(xué)院期刊」（Proceedings of the National Academy of Sciences），受到國(guó)際重視。

細(xì)胞遷移需要細(xì)胞內(nèi)外的分子緊密配合，且在個(gè)體發(fā)育的每個(gè)環(huán)節(jié)都不可或缺。纖連蛋白（fibronectin）為細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix）重要的一員，生理情況下可引導(dǎo)其他細(xì)胞外基質(zhì)，貼附以及細(xì)胞浸潤(rùn)以進(jìn)行傷口修護(hù)，病理情況下則可引導(dǎo)癌細(xì)胞集體遷移。貼附於纖連蛋白後的細(xì)胞會(huì)誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)訊息傳遞，Pak1 蛋白質(zhì)磷酸激酶（protein kinase）活化即是一重要指標(biāo)，此激酶活化後會(huì)將眾多下游受質(zhì)磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的移動(dòng)。過(guò)去已有眾多評(píng)論文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)Pak1基因的不正常增生具有高度致癌性，並與在帕金森氏癥相關(guān)。先前實(shí)驗(yàn)室也發(fā)表Arl4A和Pak1之間的反饋調(diào)節(jié)作用可激活Pak1，並促進(jìn)細(xì)胞遷移。因此，研究細(xì)胞外訊息如何調(diào)控這些分子運(yùn)作，將可了解更全面的癌細(xì)胞移動(dòng)機(jī)制，並為臨床疾病提供新的研發(fā)方向。

李教授實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期以各種癌細(xì)胞株來(lái)探討於Arl4蛋白質(zhì)成員，如何與其他蛋白一同調(diào)控癌細(xì)胞遷移。本篇研究首度發(fā)現(xiàn)纖連蛋白影響蛋白質(zhì)磷酸激酶Pak1的活性，進(jìn)而磷酸化了Arl4A/D，這樣的磷酸化標(biāo)記可使蛋白質(zhì)免於快速降解。另一重大發(fā)現(xiàn)是HYPK伴護(hù)蛋白（chaperone protein） 與磷酸化後的Arl4A/D親和性提升，能免於泛素化和快速降解，並將之穩(wěn)固在細(xì)胞膜上。本篇研究首度揭示磷酸化可作為伴護(hù)蛋白的辨認(rèn)標(biāo)記，防止小GTP水解酶快速降解。此一發(fā)現(xiàn)也證明小GTP水解酶本身蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)控比以往認(rèn)知的更加重要。本篇研究將對(duì)於控制Pak1磷酸激酶與小GTP水解酶所引發(fā)癌細(xì)胞遷移及相關(guān)疾病提供嶄新的研究方向。

本研究工作最重要的執(zhí)行者是博士班學(xué)生林明潔，計(jì)畫(huà)由國(guó)家衛(wèi)生研究院及教育部支持。

本論文於2022年7月20日刊登於科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威國(guó)際期刊「美國(guó)國(guó)家科學(xué)院期刊」（Proceedings of the National Academy of Sciences）：https://doi.org/10.1073/pnas.2207414119