臺(tái)大研究成果系列報(bào)導(dǎo)—醫(yī)學(xué)院 利用單細(xì)胞RNA定序找到新穎調(diào)控?cái)⊙Y嚴(yán)重程度之基因 研究成果登上eLife

敗血癥（sepsis）是由於宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)，而引起危及生命的器官功能障礙，在重癥監(jiān)護(hù)患者中敗血癥是最常見的死亡原因，即便近年發(fā)展許多新穎治療方法，其中包括直接對(duì)細(xì)胞激素進(jìn)行拮抗，然而敗血癥死亡率仍居高不下。長(zhǎng)久以來科學(xué)家相信免疫調(diào)節(jié)失衡為造成器官衰竭與敗血性休克的元兇之一，然而人體內(nèi)錯(cuò)綜複雜的免疫反應(yīng)使得相關(guān)研究舉步維艱，也使得敗血癥治療策略發(fā)展受阻。

單細(xì)胞RNA定序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技術(shù)，可以針對(duì)體內(nèi)造成疾病的所有參與細(xì)胞，精細(xì)了解其單一角色或和其共作用細(xì)胞群體間的協(xié)作，是近年重要的技術(shù)之一。臺(tái)大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)暨生物技術(shù)學(xué)系副教授蘇剛毅研究團(tuán)隊(duì)利用此技術(shù)建立敗血癥單細(xì)胞基因表達(dá)圖譜（gene signatures），闡明當(dāng)宿主面對(duì)細(xì)菌刺激引發(fā)免疫反應(yīng)時(shí)，基因表達(dá)改變?nèi)绾蝹鬟f信號(hào)使體內(nèi)免疫分子路徑活化，以及說明不同免疫細(xì)胞間如何互相對(duì)話。進(jìn)一步分析後，發(fā)現(xiàn)重要新穎因子－HLJ1蛋白－可藉由影響巨噬細(xì)胞與自然殺手細(xì)胞內(nèi)IFN-γ（干擾素伽瑪）相關(guān)路徑活化，從而影響敗血性休克與死亡率。經(jīng)由活體動(dòng)物試驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將帶有HLJ1的正常巨噬細(xì)胞移植到缺乏HLJ1基因的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可透過增強(qiáng)IL-12與IFN-γ分泌，進(jìn)而增加敗血性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其詳細(xì)作用機(jī)制如下：

1. 巨噬細(xì)胞受到細(xì)菌刺激後活化，導(dǎo)致HLJ1基因大量表現(xiàn)。
2. HLJ1促進(jìn)適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)折疊的IL-12釋放出細(xì)胞外。
3. 大量釋放的IL-12，近一步刺激自然殺手細(xì)胞活化。
4. 過度活化的自然殺手細(xì)胞大量釋放IFN-γ細(xì)胞激素。
5. IFN-γ細(xì)胞激素正回饋?zhàn)饔迷诰奘杉?xì)胞上，放大上游IL-12的表現(xiàn)量。
6. 正回饋大量釋放的IFN-γ造成多重器官受損，甚至宿主死亡。

研究成果為敗血癥提供嶄新治療策略，過去研究顯示細(xì)胞激素過度分泌為造成死亡主因之一，然而以往針對(duì)阻斷細(xì)胞激素的治療手段均以失敗告終，此研究發(fā)現(xiàn)若是移植HLJ1基因缺失的巨噬細(xì)胞，藉由調(diào)控上游機(jī)制，可顯著降低細(xì)菌內(nèi)毒素引發(fā)的死亡，顯示細(xì)胞移植為一可能治療策略。此外，針對(duì)活細(xì)菌引發(fā)的敗血癥，HLJ1缺失將使得細(xì)胞激素IFN-γ路徑活化下降，如搭配抗生素治療，更可大幅改善敗血癥的存活率，此合併治療策略將為敗血癥患者的治療迎來一線曙光。

本研究第一作者為醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)暨生物技術(shù)學(xué)研究所羅偉嘉博士，他認(rèn)為本研究的單細(xì)胞定序技術(shù)結(jié)果，也提供未來在敗血性休克中免疫調(diào)控研究相關(guān)全面且深入的資料。此研究經(jīng)費(fèi)來自科技部，主要成員為臺(tái)大醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)暨生物技術(shù)學(xué)系與臺(tái)大醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部。

eLife論文全文：https://elifesciences.org/articles/76094