生命科學(xué)院柯佳吟教授團隊 監(jiān)測暖化對國境之南綠蠵龜孵化的衝擊
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更新日期：112年10月12日
ZNRF1調(diào)控第三型類鐸受體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)之模型圖示，泛素連接酶ZNRF1作為第三型類鐸受體的負向調(diào)控者，通過c-Src激酶的磷酸化作用來啟動ZNRF1活性，藉由形成K63鏈結(jié)泛素化作用，促進胞內(nèi)體第三型類鐸受體的運輸與降解及調(diào)控第一型與第三型干擾素的產(chǎn)生。
泛素化連接酶ZNRF1在生理上的意義，腦心肌炎病毒感染小鼠模型(左)，評估小鼠存活率(上)，以酵素結(jié)合免疫吸附分析法(ELISA)測量血清中第一型干擾素的濃度(左下)和用病毒斑分析(plaque assay)檢測腦組織中腦心肌炎病毒的效價(右下)，呼吸道細菌雙重感染(右)，評估小鼠存活率(上)，以酵素結(jié)合免疫吸附分析法測量肺臟中第三型干擾素的濃度(左下)和用菌落形成單位(CFU)分析肺臟中金黃色葡萄球菌的生菌數(shù)(右下)，在ZNRF1缺失的小鼠中，由於第一型干擾素的產(chǎn)生增強，這些生物體能夠更有效地抵抗腦心肌炎病毒的感染，然而在病毒引發(fā)的呼吸道細菌雙重感染下，ZNRF1扮演重要的角色，有助於減少由於干擾素引起的肺部屏障損傷的潛在風(fēng)險。
免疫螢光染色觀察細胞在第三型類鐸受體活化後，運輸至溶酶體之情形，Myc綠色螢光表示第三型類鐸受體，LAMP2紅色螢光為溶酶體的指標，藍色螢光為細胞核。
肺臟病理切片(H&E staining)蘇木精-伊紅染色，polyI:C配體模擬病毒感染之細菌雙重感染(respiratory bacterial superinfection)的小鼠模型。
2023年4月參與在美國猶他 KEYSTONE SYMPOSIA國際學(xué)術(shù)研討會，(左)徐立中教授，(右)第一作者林祐聖博士。
2023年9月28日慶祝教師節(jié)實驗室成員合影。
醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所教授徐立中研究團隊日前發(fā)表論文，首度揭示ZNRF1泛素連接酶（ubiquitin ligase）調(diào)控第三型類鐸受體（TLR3）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，此新發(fā)現(xiàn)對病毒引起呼吸道細菌雙重感染（Respiratory bacterial superinfections）的患者在藥物開發(fā)上的治療策略提供新方向。該論文於2023年8月7日刊登於國際知名期刊「實驗醫(yī)學(xué)雜誌」（Journal of Experimental Medicine）。
第一型干擾素（Type I interferon）在哺乳類動物抗病毒過程中扮演著主要的細胞激素角色，然而，持續(xù)的產(chǎn)生干擾素對宿主個體可能造成損害，容易導(dǎo)致自體免疫疾?。╝utoimmune disease）或者病毒引發(fā)細菌雙重感染的風(fēng)險。第三型類鐸受體Toll-like receptor 3 （TLR3）驅(qū)動第一型干擾素免疫反應(yīng)，對於哺乳類動物對抗特定RNA病毒（例如新型冠狀病毒（SARS-CoV2）和腦心肌炎病毒（Encephalomyocarditis virus）至關(guān)重要。雖然很多研究已經(jīng)清楚解析宿主細胞如何啟動TLR3引發(fā)免疫反應(yīng)，但調(diào)控終止TLR3介導(dǎo)的訊息傳遞機制仍然尚未完全了解。
徐教授長期投入研究先天性免疫細胞中訊息傳遞和發(fā)炎反應(yīng)的調(diào)控。實驗室博士生林祐聖的研究發(fā)現(xiàn)，泛素連接酶ZNRF1對TLR3胞內(nèi)體（endosomes）起著關(guān)鍵作用，它導(dǎo)致TLR3進入多囊體（multivesicular bodies）和溶酶體（lysosomes），進而降解TLR3蛋白質(zhì)，使其關(guān)閉TLR3訊號傳遞，降低第一型干擾素的產(chǎn)生。在分子層面上，當TLR3被活化時，c-Src激酶磷酸化ZNRF1第103位點的酪胺酸，促使ZNRF1在TLR3第813位點的離胺酸形成K63鏈結(jié)的泛素化，使TLR3從胞內(nèi)體運輸至溶酶體，最終導(dǎo)致TLR3的降解，而終止TLR3介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。
從生理的角度來看，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在ZNRF1缺失的小鼠和細胞中，由於第一型干擾素的產(chǎn)生增強，這些生物體能夠更有效地抵抗腦心肌炎病毒和新型冠狀病毒的感染。然而，缺乏ZNRF1的小鼠更容易受到病毒引起的呼吸道感染，進而導(dǎo)致細菌雙重感染（respiratory bacterial superinfection），加劇肺部屏障的損傷。綜觀來說，徐立中老師團隊的研究強調(diào)c-Src-ZNRF1此一路徑作為負向回饋機制，用來調(diào)控TLR3運輸並終止TLR3介導(dǎo)的訊息傳遞。研究確認在抗病毒免疫反應(yīng)中，ZNRF1扮演調(diào)控角色，對於TLR3介導(dǎo)的訊號和第一型干擾素的產(chǎn)生具有負向調(diào)節(jié)作用，能夠避免過度的發(fā)炎反應(yīng)，並減少病毒引起呼吸道細菌雙重感染的風(fēng)險。
徐立中老師表示，這項研究延續(xù)他在2017年發(fā)表於Nature Communications的研究，當時他探討ZNRF1對TLR4介導(dǎo)的免疫反應(yīng)調(diào)控的議題。在實驗過程中，意外地發(fā)現(xiàn)ZNRF1也參與胞內(nèi)體成員TLR3的信號傳遞，因此開啟此項研究的進行，過程中歷經(jīng)SARS-CoV2肆虐全球，也促使投入SARS-CoV2的研究，但當時同時面臨實驗室人員分流，材料短缺，費時6年多才完成此研究。
此篇論文除了第一作者為徐老師的博士班指導(dǎo)學(xué)生，其他作者包含張詠淇博士生，何育信碩士生，李志元醫(yī)師、賴亭諭博士，張淑媛教授、薛一蘋教授、莊宗顯教授。感謝臺大、國家衛(wèi)生研究院及行政院科技部對此研究的支持和協(xié)助，團隊目前也將持續(xù)投入ZNRF1對於免疫反應(yīng)相關(guān)系列的研究。
該論文刊登於 Journal of Experimental Medicine：
https://rupress.org/jem/article/220/8/e20220727/214096/The-Src-ZNRF1-axis-controls-TLR3-trafficking-and
徐立中老師實驗室連結(jié)：
http://molecular.ntu.edu.tw/Teacher/Faculty_more?Id=4&type=1
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