臺(tái)大吳青錫助理教授團(tuán)隊(duì)—闡明細(xì)胞在基因毒性壓力下維持基因體穩(wěn)定性的分子機(jī)轉(zhuǎn) 刊登於 Nucleic Acids Research

臺(tái)大藥理學(xué)研究所助理教授吳青錫團(tuán)隊(duì)首次揭示DNA損傷反應(yīng)中關(guān)鍵的蛋白質(zhì)激酶 (protein kinase) – ATR，藉由調(diào)控RNA解旋酶（helicase）DHX9，防止基因毒性壓力（genotoxic stress）所引起的基因體不穩(wěn)定性（genome instability）的分子機(jī)制。成果發(fā)表於國(guó)際傑出期刊 Nucleic Acids Research。

人體數(shù)十億細(xì)胞的DNA每天都會(huì)遭受各種內(nèi)源與外來(lái)的威脅（基因毒性壓力）而產(chǎn)生DNA損傷，若損傷未適時(shí)修補(bǔ)則會(huì)導(dǎo)致基因體不穩(wěn)定性，此乃癌癥及許多人類遺傳疾病發(fā)生的主要原因之一。ATR作為最關(guān)鍵的DNA損傷反應(yīng)激酶，在遭遇基因毒性壓力時(shí)，會(huì)在特定的蛋白質(zhì)加上磷酸根的修飾，稱為磷酸化。此修飾可激活蛋白質(zhì)的功能，促使它們參與維持基因體的穩(wěn)定。近年來(lái)的證據(jù)顯示，當(dāng)DNA進(jìn)行複製、轉(zhuǎn)錄時(shí)，基因毒性壓力會(huì)導(dǎo)致R-loop大量出現(xiàn)。R-loop是一種特殊的三股核酸結(jié)構(gòu)，由RNA/DNA雜合（hybrid），加上另一股游離的DNA所組成。許多研究顯示細(xì)胞核內(nèi)R-loop的異常堆積會(huì)造成DNA損傷，導(dǎo)致基因體不穩(wěn)定性。

DHX9是細(xì)胞存活必需的解旋酶，能清除細(xì)胞內(nèi)不正常的RNA/DNA雜合的結(jié)構(gòu)。先前的研究顯示DHX9可減少R-loop的堆積，維持基因體穩(wěn)定。然而，DHX9是如何被調(diào)控，其分子機(jī)制仍不明瞭。此篇研究首次證明當(dāng)細(xì)胞遭遇基因毒性壓力時(shí)，DHX9的第321個(gè)氨基酸-絲氨酸會(huì)被ATR磷酸化，促進(jìn)DHX9和DNA損傷反應(yīng)的重要蛋白「RPA複合體」的交互作用，進(jìn)而減少R-loop的堆積。有趣的是，當(dāng)細(xì)胞表現(xiàn)無(wú)法被磷酸化的DHX9時(shí)，因?yàn)镽-loop的累積所造成基因體不穩(wěn)定，反而更易被有基因毒性的抗癌藥物如camptothecin、cisplatin與hydroxyurea所毒殺。因此，此篇基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵成果除闡明ATR如何調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的解旋酶分子機(jī)轉(zhuǎn)，更為發(fā)展抗癌新藥或精準(zhǔn)治療方式提供新的契機(jī)。

研究的作者群為劉玫吟博士（第一作者）、林耿如、簡(jiǎn)郁玲、楊秉澤、崔立妤、臺(tái)大分細(xì)所朱雪萍老師。感謝臺(tái)大生化科學(xué)所冀宏源老師的協(xié)助以及國(guó)科會(huì)、臺(tái)灣大學(xué)、臺(tái)大醫(yī)學(xué)院對(duì)研究團(tuán)隊(duì)的支持。

研究全文：https://doi.org/10.1093/nar/gkad973