Arl4A可調(diào)控癌細(xì)胞 中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)之降解

臺(tái)大醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所教授李芳仁團(tuán)隊(duì)日前發(fā)表重要研究成果，揭示小GTP酶Arl4A調(diào)控蛋白質(zhì)受體運(yùn)輸至溶酶體（lysosome）降解的新穎機(jī)制，並証明Arl4A的表現(xiàn)是維持表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體EGFR不被快速降解的分子機(jī)轉(zhuǎn)之一。該論文於2023年11月29日刊登於《自然通訊》Nature Communications 卓越期刊，受到國(guó)際重視。

肺癌向來(lái)是極具危險(xiǎn)性的疾病。其中，EGFR基因突變所導(dǎo)致的肺癌尤其常見(jiàn)。正常的EGFR是刺激細(xì)胞增生的重要接受器，接受到EGF刺激後會(huì)被內(nèi)吞入細(xì)胞內(nèi)，在去除泛素（ubiquitin）的標(biāo)記後，最終藉由多囊泡體（MVB）跟溶酶體的結(jié)合而降解掉，以嚴(yán)格控制細(xì)胞的增生而不致癌化。而在肺癌中的EGFR突變體因?yàn)樽兊秒y以被細(xì)胞降解，促使細(xì)胞不斷傳遞增生的訊號(hào)而形成癌癥。近年來(lái)，雖然有標(biāo)靶治療藥物可抑制EGFR，但抗藥性問(wèn)題已逐漸浮現(xiàn)，需要更了解EGFR的調(diào)控機(jī)制才能開(kāi)創(chuàng)其他治療方向。

李芳仁教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年的研究，首次發(fā)現(xiàn)Arl4A在細(xì)胞內(nèi)扮演著抑制EGFR降解的角色。Arl4A可以與ESCRT-II複合物中的蛋白質(zhì)VPS36結(jié)合，使得EGFR上的泛素標(biāo)記無(wú)法去除，無(wú)法去除泛素的EGFR進(jìn)入多囊泡體受阻，而無(wú)法有效率地被溶酶體降解。重點(diǎn)是，若抑制細(xì)胞內(nèi)Arl4A與VPS36的結(jié)合，EGFR和EGFR突變體皆可因此快速送入溶酶體進(jìn)行降解，導(dǎo)致癌細(xì)胞更容易進(jìn)入凋亡（apoptosis）狀態(tài)。此外，抑制Arl4A表現(xiàn)還會(huì)增加以EGFR為標(biāo)的的抗癌藥物（Gefitinib）的敏感性，從而提高藥物的毒殺效應(yīng)。未來(lái)如能發(fā)現(xiàn)Arl4A的抑制劑，可望對(duì)EGFR有突變和降解抗性的肺癌種類(lèi)，提供治療的新方向。

此篇研究首度揭示Arl4A調(diào)控EGFR降解的分子機(jī)制，為癌癥治療提供嶄新的研究方向與希望。李教授的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)研究Arl4A調(diào)控細(xì)胞囊泡運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制，期待能為臨床疾病的治療貢獻(xiàn)新的線索。

感謝國(guó)家衛(wèi)生研究院及教育部支持對(duì)此項(xiàng)研究計(jì)畫(huà)支持。

研究成果全文：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42979-9