揭示微妙的蛋白質(zhì)之舞 了解寄生蟲(chóng)瓦解宿主防禦的武裝

病原體通過(guò)分泌或表達(dá)效應(yīng)蛋白質(zhì)(Effector proteins)，來(lái)劫持宿主細(xì)胞的功能，創(chuàng)造有利於其生存和繁殖的環(huán)境。這些病原微生物，包括真核生物的寄生蟲(chóng)、原核生物的細(xì)菌以及病毒，都會(huì)表達(dá)效應(yīng)蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)就像是病原體的「彈藥庫(kù)」。效應(yīng)蛋白質(zhì)通過(guò)增加病原體的入侵效率、抑制宿主的免疫系統(tǒng)或啟動(dòng)病原體的複製，對(duì)其存活和傳播至關(guān)重要。例如，病毒可能干擾宿主的信號(hào)傳導(dǎo)路徑，使細(xì)胞進(jìn)入有利於病毒複製的狀態(tài)；某些細(xì)菌會(huì)分泌毒素，破壞宿主細(xì)胞的細(xì)胞骨架，促進(jìn)病原體的侵入和擴(kuò)散。此外，病原體還能通過(guò)抑制宿主的免疫反應(yīng)，逃避免疫監(jiān)視，從而增加感染的成功率。

弓形蟲(chóng)病是一種由弓形蟲(chóng)(Toxoplasma gondii)感染引起的全身性疾病，特別對(duì)孕婦和免疫系統(tǒng)不全者風(fēng)險(xiǎn)更高。弓形蟲(chóng)通過(guò)傳播至貓作為最終宿主，並在其他溫血?jiǎng)游?，包括人類在?nèi)，作為中間宿主進(jìn)行傳播。為了避免宿主的免疫攻擊，弓形蟲(chóng)會(huì)分泌效應(yīng)蛋白質(zhì)TgPDCD5，這種蛋白質(zhì)會(huì)引發(fā)宿主巨噬細(xì)胞(macrophage)的細(xì)胞凋亡(apoptosis)。儘管TgPDCD5如何進(jìn)入宿主細(xì)胞的機(jī)制尚不完全清楚，但已有研究提出，TgPDCD5可能通過(guò)與宿主細(xì)胞表面的肝素或硫酸乙醯肝素蛋白聚醣交互作用，誘導(dǎo)胞吞作用而進(jìn)入細(xì)胞。然而，由於蛋白質(zhì)作為生物巨分子一般難以通過(guò)細(xì)胞膜。

農(nóng)業(yè)化學(xué)系/生化科學(xué)所/基因體與系統(tǒng)生物學(xué)程教授徐駿森研究團(tuán)隊(duì)，希望通過(guò)結(jié)構(gòu)生化與生物物理的研究，闡明TgPDCD5蛋白的作用機(jī)制與功能。利用圓二色光譜、螢光光譜和同步輻射X光小角度散射等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)首先提供TgPDCD5具有熔球狀特徵的確鑿證據(jù)。進(jìn)一步的NMR解析顯示，TgPDCD5由5個(gè)α螺旋組成，並呈現(xiàn)高可動(dòng)性的熔球態(tài)，同時(shí)化學(xué)位移擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)亦建立了TgPDCD5與硫酸肝素多醣之間交互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)另一種由弓形蟲(chóng)「彈藥庫(kù)」分泌的脯胺酸異構(gòu)酶TgCyp18，可以對(duì)TgPDCD5的脯胺酸順?lè)串悩?gòu)催化具有調(diào)節(jié)作用，有助於TgPDCD5與硫酸肝素多醣的結(jié)合和分離調(diào)控。這樣的調(diào)控猶如一艘船在靠岸時(shí)下錨來(lái)穩(wěn)定，而離岸時(shí)則起錨以便航行。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出TgPDCD5進(jìn)入細(xì)胞的分子機(jī)制，先通過(guò)與細(xì)胞表面肝素多醣的結(jié)合，而後藉由蛋白質(zhì)熔球態(tài)保持足夠柔韌度，猶如微妙的蛋白質(zhì)之舞，展開(kāi)膜易位而進(jìn)入細(xì)胞。

此研究已於2024年5月27日刊登於由美國(guó)化學(xué)會(huì)所出版的傑出期刊 JACS Au，並獲選為期刊封面。

研究成果全文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacsau.3c00577
期刊封面：https://pubs.acs.org/toc/accacs/11/17