醫(yī)學(xué)院藥理所吳青錫助理教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RNA調(diào)控失衡造成基因體不穩(wěn)定的分子機(jī)制

藥理學(xué)研究所吳青錫助理教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RNA解旋酶(helicase)DHX9會(huì)被小泛素蛋白修飾(SUMOylation)，小泛素蛋白修飾的DHX9能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的特殊核酸結(jié)構(gòu)「R-loop」的平衡，進(jìn)而維持細(xì)胞基因體穩(wěn)定性(genome stability)，成果發(fā)表於卓越期刊Nature Communications。

人類細(xì)胞的遺傳物質(zhì)–DNA，容易遭受各種內(nèi)外在的威脅而產(chǎn)生損傷。若未適時(shí)修補(bǔ)損傷的DNA，則會(huì)導(dǎo)致基因突變與基因體不穩(wěn)定性，最終造成癌癥或其他疾病。當(dāng)DNA進(jìn)行複製、轉(zhuǎn)錄，或遇到複製壓力時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種特殊的核酸結(jié)構(gòu)，稱為R-loop。這是一種三股核酸結(jié)構(gòu)，由RNA和DNA雜和(hybrid)，加上另一股游離的DNA所組成。R-loop核酸結(jié)構(gòu)可說是兩面刃。在正常生理情況下，R-loops可幫助免疫球蛋白基因重組、促進(jìn)同源染色重組修復(fù)DNA雙股斷裂、調(diào)控基因表現(xiàn)。另一方面，當(dāng)R-loops數(shù)量失衡時(shí)，反而對(duì)細(xì)胞有害，會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，最終導(dǎo)致癌癥或神經(jīng)退化性疾病。

DHX9是細(xì)胞內(nèi)重要的RNA解旋酶，能調(diào)控RNA代謝，維持R-loop恆定。許多研究均證實(shí)DHX9在調(diào)控R-loop並維持基因體穩(wěn)定有其重要性。然而，正常生理情況下，究竟DHX9如何參與R-loop的調(diào)節(jié)仍是個(gè)謎。此篇研究首次證明DHX9蛋白會(huì)被一種小分子蛋白–小泛素(SUMO2/3)所修飾，稱為小泛素化修飾(SUMOylation)。DHX9缺乏SUMOylation的細(xì)胞會(huì)發(fā)生DNA損傷和細(xì)胞死亡，原因之一就是RNA轉(zhuǎn)錄失調(diào)與R-loop在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，導(dǎo)致DNA損傷。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確認(rèn)DHX9小泛素化修飾促進(jìn)DHX9跟R-loop的結(jié)合，加強(qiáng)DHX9跟其它R-loop調(diào)節(jié)因子之交互作用，進(jìn)而有效地避免R-loop過度堆積，維持R-loop的動(dòng)態(tài)平衡與基因組穩(wěn)定。此外，團(tuán)隊(duì)也證實(shí)R-loop累積所造成的基因體不穩(wěn)定特性，會(huì)讓癌細(xì)胞更容易被抗癌藥物如camptothecin（喜樹鹼）、cisplatin（順鉑）與hydroxyurea（羥基脲）所毒殺。此研究不僅說明DHX9 的小泛素化修飾對(duì)於細(xì)胞內(nèi)R-loop平衡及維持基因體穩(wěn)的重要性，更為發(fā)展抗癌新藥與精準(zhǔn)治療提供新的方向。

作者群為楊秉澤博士候選人、劉玫吟博士（共同第一作者）、邱冠琳、簡(jiǎn)郁玲、鄭慶安、陳育林、崔立妤、林耿如、臺(tái)大分細(xì)所朱雪萍老師、藥理所吳青錫老師（通訊作者）。感謝國(guó)科會(huì)、臺(tái)灣大學(xué)和臺(tái)大醫(yī)學(xué)院在經(jīng)費(fèi)上的支持。

研究全文：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50428-4